一文读懂 黑色素瘤的（新）特别设计治疗

荷兰诊疗审计科学研究所的 van Zeijl 近期对脑瘤的（新）主要用途疗程同步进行了的系统综述，发表文章公开发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲地区每年有余人死于脑瘤，其发病叛将仍逐年增长，现阶段 IIa-c 期和 III 期病变的 5 年猎食叛将分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病变的 1 年猎食叛将为 35～62%。对于 I-IIIb 期病变，疗程仍是疗程的历史官能，但毕竟改进术式，某种程度采用疗程都很难促使减少猎食叛将，需来使主要用途疗程手段。

的系统靶向疗程和抗体疗法已被猜测有效，科学研究者集成了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可切除术脑瘤的就其 II/III 期乳癌，以分析（新）主要用途疗程对一般而言脑瘤的。

主要用途疗程

主要用途疗程的乳癌主要大大部分在移到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年猎食叛将 ≤ 50% 的 III 期术后的病变，大部分乳癌针对一般而言 II 期病变或 IV 期病变。疗程方式包括化疗、抗体疗程、酪氨酸、狂犬病、促 CTLA-4 促原、促 PD-1 促原、BRAF 和 MEK 药物（简述左图 1）。

左图 1 脑瘤的系统疗程的发展

1． 化疗

尽管反应会叛将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是乳腺癌脑瘤的标准疗程提案，当中位猎食为 5.6～11 月初。由于既往科学研究样本量较大，DTIC 和 MTIC 的还有待促使科学研究。

2． 抗体疗程

抗体疗法是通过激活病变抗体的系统、加强抗体需要的话来对促胃癌，技术的发展前景较差。由于脑瘤是抗体原官能旗鼓比较的胃癌之一，近数十年该科技领域科学研究比较多， 1995 年酪氨酸 a（IFNa）被批复用做主要用途疗程，2011 年开始抗体检查点药物逐渐兴起，这些抗体疗法有更好的反应会叛将、加长的盖因猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 酪氨酸

IFNa 疗程当中叶脑瘤的效果并未得不到猜测，FDA 批复 IFNa 用做主要用途疗程是基于 1995 澳大利亚东部协作组的一项随机相异 试验（RCT），该试验说明了高施打 IFNa 都能延长无开刀猎食（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量相比较较大（n = 280）且科学研究说明了药物致癌官能过强。之后的 RCTs 和其他科学研究都未能猜测 IFNa 能延长远期无移到猎食（DMFS）和 OS。

该药物存在引起争议的另一个原因就是其严重的致癌官能发挥作用严重降低了病变的猎食密度。未来科学研究应致力识别受益于 IFN 疗程的亚组人群，以避免无获利人群接受不致的疗程。现阶段发现聚乙二醇（IFN-a-2b）只不过能延长 IIb/III-N1 期和溃疡型病变的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在同步进行或已完成的一般而言脑瘤主要用途疗程的 III 期乳癌

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200检视2年PEG IFN-a 2b相异推论官能科学研究三站OS, RFS, QoL, 致癌官能状态R完成等待时间20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

检视

1 年伊匹哌

相异1年高施打重组IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 致癌官能

状态

C

完成等待时间

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

检视

3 年伊匹哌

相异

治疗法

三站

OS, RFS, QoL, 致癌官能

状态

F

完成等待时间

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

检视

1 年帕母哌

相异

1 年高施打重组 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 致癌官能

状态

R

完成等待时间

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

检视

1 年帕母哌

相异

治疗法

三站

OS, RFS

状态

R

完成等待时间

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

检视

1 年伊匹哌和治疗法反之亦然纳武哌

相异

1 年纳武哌和治疗法反之亦然伊匹哌

三站

OS, RFS

状态

C

完成等待时间

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

检视

1 年威罗菲尼

相异

治疗法

三站

OS, RFS, QoL, 实用官能

状态

C

完成等待时间

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

检视

1 年达迪罗尼或曲美替尼

相异

治疗法

三站

OS, RFS, 实用官能

状态

C

完成等待时间

2018

备注

R-招聘，C-重新启动，F-完成，PEG-聚乙二醇化，IFN-酪氨酸，

OS-总猎食，RFS-无开刀猎食，QoL-猎食疗程

2) 狂犬病

脑瘤狂犬病可可借适度的抗体反应会以阻止移到。脑瘤细胞核表达多种有所不同的就其蛋白质，最理想的狂犬病是能包含所有就其蛋白质供蛋白质递呈细胞核（APC）识别并可借确实的抗体需要的话。更早蛋白质异质官能和可借的抗体抑制相比较较弱，此时狂犬病不太可能很好地发挥发挥作用。

来使于内皮细胞核造成了的狂犬病是典型的个体化疗程，但制备这些狂犬病耗时内都，这给同种同义狂犬病的技术的发展留下了空间。既往乳癌说明了现阶段的同种同义狂犬病的欠佳，有些甚至不太可能有害，而内皮狂犬病前景较差，2014 年 Wilgenhof 等来使于内皮树突状细胞核（DC）疗程 III/IV 期术后病变，6.4 年当中位随访期再次有 1/3 病变盖因猎食且超过 50% 的病变存活。

3) 促 CTLA-4 促原

细胞核致癌官能 T 细胞核就其蛋白质 4（CTLA-4）是抗体检查点受体药物，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 细胞核功能，进而削弱病变自身的抗体反应会。伊匹哌可以绕过 CTLA-4 发挥作用，促进 T 细胞核再生和增殖。诊疗医师需要警惕伊匹哌的阿司匹林，最相似的不良反应会包括咳嗽、大肠、内分泌的系统聚合反应会（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度眩晕。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均说明了伊匹哌显著减少 III-IV 期病变当中位 OS，28.5% 的病变疟疾得不到了压制。因此欧洲地区处方该机构（EMA）于 2011 年批复伊匹哌用做 III 和 IV 期不作切除术脑瘤病变的疗程。现阶段有数项乳癌仍在同步进行，以科学研究有所不同施打伊匹哌针对有所不同应于病变的。

4) 促 PD-1 促原

一般而言死亡者蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 相近，也是细胞核表面的 T 细胞核共抑制受体。正常组织当中 PD-1 与其共价键 PD-L1 结合后都能抑制过度的抗体需要的话，维持抗体耐受。脑瘤细胞核表达 PD-L1 都能抑制 T 细胞核再生和增殖，促 PD-1 促原都能绕过这一发挥作用。

相比伊匹哌，促 PD-1 促原的阿司匹林较少发生但致癌官能比较，主要的阿司匹林包括咳嗽、大肠、高血压甚至肝衰竭、内分泌疟疾、肾炎、心血管疾病减退以及肿胀、瘙痒症等皮凝致癌官能反应会。

2015 年 EMA 批复促 PD-1 促原纳武哌和帕母哌用做疗程不作切除术的 IIIc 和 IV 期脑瘤，同年 FDA 批复联合技术的发展纳武哌和伊匹哌疗程当中叶脑瘤。科学研究猜测纳武哌显著减少 BRAF 野生型病变的 OS 和 PFS，随后科研人员积极开展了数项就其乳癌比较促 PD-1 促原与促 CTLA-4 促原或 IFNa 的，以及促 PD-1 促原用做可切除术当中叶脑瘤病变的，现阶段试验仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 药物

约 50% 的脑瘤病变存在 BRAF 甲基化，甲基化与光照有关。激活的苏氨酸激酶 BRAF 通过激活丝裂原再生蛋白激酶（MAPK）闭环在细胞核增殖当中发挥重要发挥作用，而 MEK 是 MAPK 闭环河段的酪氨酸激酶。

科学研究说明了 BRAF 药物威罗菲尼和达迪罗尼都能归因于 III-IV 期 BRAF 甲基化的病变造成了反感的需要的话，但 6～8 月初后病变会出现耐药和疟疾进展，这种耐药大部分是由于 BRAF 再行激活或 MEK 甲基化（简述左图 2）。

联合技术的发展 BRAF 药物和 MEK 药物都能延长 PFS 和 OS，增大反应会叛将。相似的药物聚合反应会包括水肿、眩晕、脱发、恶心和咳嗽，BRAF 药物还能归因于凝损害，如肿胀、光敏、过度角化，甚至皮凝。

左图 2 BRAF 药物发生耐药的原理

新主要用途疗程

新主要用途疗程不仅能有所改善实体的预后，还能减少疗程切除术叛将和局部压制叛将，其都能通过监测反应会和术后病理同步进行分析，对新主要用途疗程不需要的话的病变可以改成更合适的检视。一般而言脑瘤的新主要用途疗程还处在更早阶段官能，以抗体疗程为主，包括酪氨酸、促 CTLA-4 促原、促 PD-1 促原、BRAF 和 MEK 药物、T-VEC，就其乳癌仍在同步进行当中。

（T-VEC 是一种溶瘤流感病毒，2016 年被批复用做疗程当中叶脑瘤。T-VEC 都能在细胞核当中复制并刺激这些细胞核造成了粒细胞核-巨噬细胞核集落刺激甲基化（GM-CSF），当这些细胞核裂解时 GM-CSF 被释放出来。）

小结

（新）主要用途疗程在当中叶脑瘤的较差引起了比较多的注意，大家都在翘首期待 III 期乳癌的验证结果，鉴于前期试验推论到的不良事件严重影响病变生活密度，在注意 RFS 和 OS 的同时，也要注重猎食密度的分析。

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编辑： 汪宇慧